CITOQUINAS Y RECEPTORES SOLUBLES COMO MARCADORES DE SEVERIDAD EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR VIRUS DENGUE: IMPORTANCIA Y POSIBLE USO PARA INTERVENCIÓN CLÍNICA

Abstract

Introducción: En la infección viral por el virus dengue (VD) se han realizado estudios que buscan una relación entre severidad y diversos factores, entre ellos carga viral, elevación del NS1 y altos niveles circulantes de algunas citoquinas como TNF α, IL-1, IL-6, IL-8, VEGF, estudios posteriores dan importancia a los receptores solubles de algunas de ellas como sTNFR2, sIL-2R, VEGFR2. Colombia hace parte de los países que con preocupación como agravante ha mostrado una expansión especialmente en las presentaciones severas, híper endemicidad viral (4 serotipos circulantes) e incremento de la mortalidad. Entre los departamentos más afectados se encuentra el Huila Objetivo principal: Determinar la utilidad de la medición de niveles circulantes de TNF α, sTNFR2, sIL2R, VEFG, VEGFR2, IL10, ST2. IL6, IL1 β, IL 8, IL12 como marcadores de severidad en pacientes con infección por VD Metodología: Estudio de cohorte prospectivo en el servicio de Pediatría del Hospital Universitario Hernando Moncaleano Perdomo y la ESE Carmen Emilia Ospina (IPC) de Neiva durante enero 2011 y agosto 2012. Se incluyeron 180 pacientes pediátricos, 7 se retiraron durante el seguimiento, DG (dengue grave) 60, DCSA (dengue con signos de alarma) 55 y DSSA (dengue sin signos de alarma) 58. El diagnostico se hizo por clínica, NS1, IgM, IgG y PCR. Se realizó seguimiento clínico y se tomaron pruebas inmunológicas en la fase aguda (día 0) y de convalecencia (día 14). Por citometría de flujo se midió IL-10, IL-6 y TNF y por ELISA IL-2R, ST2, sTNFα RII, VEGF, VEGF RII. Resultados: sTNFRII mostró diferencia estadísticamente significativa con las determinaciones realizadas entre los diferentes grupos, igual el VEFG tanto en la fase aguda como en la convaleciente, específicamente entre DG y DSSA. El VEGFRII, evidencia diferencias entre la fase aguda y convaleciente en todos los grupos, sin embargo los datos más interesantes se hacen significativos entre DG y DSSA. ST2 tuvo una clara diferencia entre DG con cualquiera otro de los grupos, convirtiéndose en un marcador específico para dengue grave. La IL6 muestra en la fase aguda incremento en sus valores en las formas complicadas de dengue con diferencia estadísticamente significativa respecto a DSSA. En cuanto a IL8 se observan valores de medianas muy parecidos en las formas de DG y DCSA que son mayores de forma significativa respecto a DSSA. Mediante regresión logística se pudo demostrar asociación positiva con gravedad en ST2 (p 0,008), VEGFRII (p 0,003) y de IL8 (p 0,006). Discusión: La lesión endotelial es la piedra angular en dengue grave, se ha planteado a VEGF como una citoquina capaz de aumentar la permeabilidad vascular a través de sus receptores expresados en células del endotelio, dando como resultado cambios en la morfología micro vascular y fuga plasmática. Se espera que altas concentraciones de VEGF produzcan regulación negativa en la expresión de su receptor (VEGFR2). El presente estudio muestra una diferencia estadísticamente significativa entre los niveles de VEGF al comparar DG versus DSSA (50.9 vs 4.5 pg/ml) p=0.000 en la fase aguda, así como una disminución estadísticamente significativa de los niveles del VEGFR2 en DG VS DSSA (Me 8542 vs 17469pg/ml) p=0.000. Mediante regresión logística se mostró asociación positiva entre el incremento de su concentración y DG (p<000). Una inadecuada regulación a pesar de altos de niveles de Il-10 se ha correlacionado con la severidad del cuadro clínico, como se observó en este estudio en el que los valores más altos de esta citoquina se encontraron DG, planteando, que concentraciones aumentadas IL 10 podría conducir al freno de la actividad T y mayor gravedad. Llama la atención en nuestro estudio el significativo aumento de los niveles de ésta citoquina en aquellos pacientes que cursaron con hepatitis dengue, teniendo en cuenta que el hígado fue el principal órgano afectado en pacientes con dengue grave se postula como probable marcador predictor para compromiso hepático. Encontramos sobreproducción de IL 6 e IL 10 especialmente en los pacientes que fallecieron y alerta sobre el posible papel patogénico de estas en las formas graves de enfermedad. En nuestro estudio se encontró un incremento de ST2 al doble en pacientes con DCSA (437) y de más de 10 veces en niños con DG (1916) al compararlo con DSSA (182) al realizar el análisis multivariado kruskal Wallis p 0.000 . La regresión logística mostro asociación positiva entre el incremento de los niveles de ST2 y DG (p=000). Lo que sugiere la posibilidad de utilizar el ST2 clínicamente como un marcador útil de severidad. IL-8 se ha reportado aumentado en el DG (71,77), lo cual también fue observado en este análisis. Con los hallazgos encontrados en nuestro estudio se confirma la importancia de la respuesta inmunológica en la fisiopatología de la infección por virus dengue asociado a formas graves, de ésta manera surge la necesidad de continuar investigaciones en el campo terapéutico que sean capaces de intervenir la respuesta inflamatoria y actuar como inmunomoduladores, dentro de éstos posibles manejos se encuentra postulada la pentoxifilina, vitamina D, estatinas, esteroides y terapia biológica (Becacizumab), algunas estudiadas en dengue y otras en patologías que comparten una respuesta inmunológica similar y que amerita continuar la investigación como una opción terapéutica temprana para éstos pacientes.